Wirkungsprinzip

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Chronische Herzinsuffizienz führt bei Kardiomyozyten zu mechanisch und neuro-hormonal bedingtem Stress. Dies hat progredient negative Auswirkungen auf die linksventrikuläre Funktion und verursacht linksventrikuläres Remodeling und eine Reaktivierung des fetalen Genprogramms.

Studien an Menschen und Hunden mit Herzinsuffizienz haben gezeigt, dass CCM das linksventrikuläre Remodeling bei Chronischer Herzinsuffizienz umkehrt und die linksventrikuläre Kontraktionsstärke verbessert. Ausgelöst werden die Effekte durch eine Abfolge molekularer intrazellulärer Prozesse, die bereits wenige Sekunden nach Beginn der CCM-Behandlung nachweisbar sind.

CCM-Signale normalisieren die Aktivität regulierender Proteine in einem Herzinsuffizienz-Modell beim Hund

In vitro wurde gezeigt, dass CCM-Signale innerhalb weniger Sekunden nach Beginn der Stimulation die Phosphorylierung regulierender Proteine wie z. B. Phospholamban (PLB) normalisieren. Die Verbesserung des Calcium-Stoffwechsels mittels einer Hochregulierung von SERCA2a und der Wiederherstellung des Natrium/Calcium-Austausches im Myokard-Bereich steigert die Kontraktionsfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz zusätzlich.

CCM macht die Reaktivierung des fetalen Genprogramms rückgängig und stellt das normale adulte Genprogramm wieder her

Zu den Genen, deren Expression bei Herzinsuffizienz herunterreguliert wird, gehören auch solche, die zuständig sind für Proteine mit einer Schlüsselstellung bei der intrazellulären Rückgewinnung von Calcium. Solche Fehlregulierungen führen zu den primären zellulären Schäden, die die Grundlage der myokardialen kontraktilen Dysfunktion bei Herzinsuffizienz bilden. Sowohl in Studien an Menschen als auch in einem Modell der Herzinsuffizienz beim Hund ließ sich eine verbesserte mRNA-Expression mehrerer dieser für den Stoffwechsel von Calcium wichtigen Proteine unter der CCM-Therapie nachweisen (Abbildung unten), was einer Umkehr des fetalen Genprogramms entspricht. Die Veränderung lässt sich zunächst in der Nähe der Elektroden beobachten und breitet sich innerhalb von Monaten auf alle Regionen des Herzens aus.

Verbesserte regionale Myokardfunktion löst globale Besserung und Reverse Remodeling aus

Im Laufe der Zeit führen lokale Veränderungen zu einer Stressreduktion und Normalisierung der Genexpression auch in entfernten Arealen des gesamten Myokards. Dies unterbricht die Kaskade des Remodeling und führt zu einem globalen Reverse Remodeling und zur Verbesserung der Herzfunktion (Abbildung unten). In 3D-echokardiografischen Studien am Menschen und in der Ventrikolographie im Tierexperiment konnte ein Reverse Remodeling innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der CCM-Therapie nachgewiesen werden.

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Es ist bekannt, dass auch die klassischen Therapien mit positiv inotropen Medikamenten die systolische Funktion des linken Ventrikels verbessern. Allerdings erfolgt dies auf Kosten eines erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauchs (MVO2), was bei einem bereits überlasteten und geschwächten Myokard nachteilig sein kann. Die durch CCM-Therapie ausgelöste Besserung führt hingegen nicht zu einer nachweisbaren MVO2-Erhöhung. Die Verbesserung der linksventrikulären Funktion bei CCM ist – ähnlich wie die bei linksventrikulärer Stimulation beobachtete Wirkung – mit einer erhöhten linksventrikulären Effizienz verbunden.

Imai M et al. Journal of American College of Cardiology 2007; 49:2120-8

Interview with Prof. Dr. Carsten Tschöpe